Pediatra, Bosch apoiou inicialmente Fidel Castro na Revolução Cubana em 1959. No ano seguinte, porém, deixou o país por criticar as nacionalizações feitas pelo novo governo, alegando que ali estava sendo implantado um regime comunista.
Entre 1962 e 1963 fez contato com a CIA (Agência de Inteligência dos Estados Unidos), época em que passou a integrar os movimentos de oposição à administração castrista.
Nos anos seguintes, organizou uma série de atentados contra Cuba, como colocar bombas e realizar violação do espaço aéreo cubano. Foi preso em 1970 quando a polícia encontrou em sua casa materiais explosivos e ele confessou que seriam usados em ataques contra a ilha. Tal revelação lhe custou quatro anos na prisão em Atlanta, nos EUA.
Em 1974, ano em que saiu da prisão, foi detido novamente na Venezuela por colocar bombas em edifícios de Caracas nos quais estavam reunidas autoridades cubanas e panamenhas. Por esses atentados, passou dois meses preso.
Bosch não escondia sua obstinação por matar autoridades cubanas. Naquela época, concedeu uma entrevista em Miami na qual afirmou que iriam "invadir as embaixadas cubanas, matar diplomatas cubanos e sequestrar aviões cubanos até que Castro libere alguns presos políticos".
A mais grave das ações que Bosch cometeu contra Cuba aconteceu pouco tempo depois dessa declaração, em 1976: um atentado ao voo 455 da empresa Cubana de Aviação, organizado por ele e por Posada Carilles, anticastrista que também foi ligado à CIA. No dia 6 de outubro daquele ano, explodiram duas bombas em um avião que havia saído da ilha de Barbados para a Jamaica com destino a Havana. Setenta e três pessoas que estavam a bordo (57 cubanos, 11 guianenses e cinco norte-coreanos) morreram.
Junto de Hernán Ricardo Lozano e Freddy Lugo – processados por terem colocado as bombas no avião – Posada Carriles e Orlando Bosch foram presos em Caracas. Lozano e Lugo foram condenados a 20 anos de prisão. Bosch foi absolvido por falta de provas. Posada Carriles foi julgado por um tribunal militar venezuelano, que o absolveu.
Na época, deu declarações como "não havia inocentes naquele avião", referindo-se às vítimas ou "todos os aviões de Castro são aviões de guerra". Em uma autobiografia que publicou no ano passado, o anticastrista negou qualquer envolvimento com a queda do avião cubano. Porém, em 2005, havia concedido uma entrevista ao jornal Miami Herald na qual afirmou que "a verdade sobre o assunto seria revelada depois de sua morte" por meio de uma fita e de documentos que se tornariam públicos.
Em 1976, mesmo ano do atentado, junto de Posada Carriles, Bosch fundou o Comité de Organizações Revolucionarias Unidas, definido pelo FBI como "o guarda-chuva de uma organização anti-castrista".
Foi acusado também de participar da Operação Condor, aliança entre os regimes militares da América do Sul — Brasil, Argentina, Chile, Bolívia, Paraguai e Uruguai — criada com o objetivo de coordenar a repressão a oposicionistas dessas ditaduras instaladas no Cone Sul.
Em 1988, voltou a Miami. As autoridades norte-americanas tentaram deportá-lo, mas o então vice-presidente George H. W. Bush lhe concedeu anistia, com apoio de Ileana Ros-Lehtinen, congressista cubano-americana pelo estado da Flórida.
Apesar de sua extradição ser solicitada por vários países, continuou vivendo em liberdade no EUA. De acordo com a imprensa norte-americana, sua saúde mental se deteriorou nos últimos anos e sua única atividade era pintar quadros.
Ele morreu nesta quarta-feira (26/04), vítima de uma "doença não especificada", segundo um amigo, o cubano Pedro Corzo, citado pela agência AFP.