Lisboa era a capital e a maior cidade de um Portugal que vivia um próspero século 18, quando o ouro e os diamantes provenientes de sua colônia, o Brasil, fez muita gente da metrópole enriquecer, principalmente a coroa e os nobres. Cerca de 10 por cento da população total portuguesa de três milhões de habitantes vivia em Lisboa, à época um dos maiores portos sobre o Oceano Atlântico. Lisboa desempenhava então um papel crucial no comércio internacional. Em 1755, Lisboa era também o maior centro do catolicismo e centro de atividades de autoridades da Igreja católica romana.

Os efeitos devastadores do terremoto foram sentidos em toda a cidade. Junto a costa, ondas de mais de 6 metros invadiram a oral matando milhares de pessoas. Muita gente estava nas igrejas reverenciando o Dia de Todos os Santos e morreu quando o teto e as paredes dos templos desabaram sobre sua cabeça. Incêndios irromperam em toda a cidade e os ventos espalharam as chamas rapidamente. O Palácio Real foi destruído bem como milhares de casas. Grande parte da história cultural da cidade, preservada em livros, na arte e na arquitetura, foi varrida em um instante. Muitos dos residentes de Lisboa, inclusive centenas de prisioneiros, tiveram de fugir incontinente da cidade. O montante de mortos foi estimado entre 20 e 50 mil.

Foi atribuída ao Marquês de Pombal a tarefa de reconstruir a cidade. As retorcidas e estreitas ruas de Lisboa foram substituídas por largas avenidas. A reconstrução expôs também um dos primeiros empregos de edifícios pré-fabricados. Ao mesmo tempo em que a reconstrução evidenciou um notável sucesso, alguns utilizaram a tragédia para os seus próprios propósitos. Autoridades religiosas proclamaram que o terremoto foi causado pela ira de Deus, que o teria dirigido a Lisboa devido à prática de pecados de seus habitantes. O grande escritor e pensador francês Voltaire, que testemunhou o terremoto, criticou essa linha de pensamento e também àqueles que insistiam que tudo o que acontece é para o bem, em sua famosa obra Candide.